La prosperidad de los sumerios atrajo a diversos pueblos nómadas. Desde la península arábiga, las tribus semitas (árabes, hebreos y sirios) invadieron constantemente la región mesopotámica a partir del 2500 a.C., hasta que establecieron su dominio definitivo.11​

Hacia 3000 a. C. se extendieron hacia el norte, creando diferentes grupos como los amorreos, en los que se incluyen fenicios, israelitas y arameos. En Mesopotamia el pueblo semita que adquirió mayor relevancia fueron los acadios.

Hacia 2350 a. C., Sargón, un usurpador de origen acadio, se hizo con el poder en la ciudad de Kiš. Fundó una nueva capital, Agadé y conquistó el resto de ciudades sumerias, venciendo al rey de Umma hasta entonces dominante, Lugalzagesi. Este fue el primer gran Imperio de la historia y sería continuado por los sucesores de Sargón, que se tendrían que enfrentar a constantes revueltas. Entre ellos destacó el nieto del conquistador, Naram-Sin. Esta etapa marcó el inicio de la decadencia de la cultura e idioma sumerios en favor de los acadios.

El Imperio se deshizo hacia el 2220 a. C., debido a las constantes revueltas y las invasiones de los nómadas gutis y amorreos. Tras su caída, la región entera cayó bajo el dominio de esta tribu, que se impuso sobre las ciudades-Estado de la región, especialmente en el entorno de la destruida Agadé. Las crónicas sumerias los describen constantemente de forma negativa, como "horda de bárbaros" o "dragones de montaña", pero es posible que la realidad no fuese tan negativa; en algunos centros se produjo un verdadero florecimiento de las artes, como la ciudad de Lagaš por ejemplo, especialmente durante el gobierno del patesi Gudea. Además de la calidad artística, en las obras de Lagaš se utilizaron materiales provenientes de regiones lejanas: madera de cedro del Líbano o diorita, oro y cornalina del valle del Indo; lo que parece indicar que el comercio no se debió ver especialmente lastrado. Las ciudades meridionales, más alejadas del centro de poder guti, compraban su libertad a cambio de importantes tributos; Uruk y Ur prosperaron durante sus IV y II dinastías.12​13​